I risultati di uno studio internazionale, coordinato dai ricercatori della Fondazione Tettamanti, hanno mostrato che un sottogruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta pediatrica con alterazione del gene PAX5 ha un andamento più grave. Lo studio apre dunque la strada per un nuovo bersaglio terapeutico. I dati sono stati appena pubblicati sulla rivista Blood.
MONZA, 10 settembre 2026 – Un’alterazione del gene PAX5 individua chiaramente un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta (LLA) pediatrica a prognosi sfavorevole, un’ipotesi discussa da tempo dagli esperti, ma finora non dimostrata definitivamente: è quanto emerge da uno studio appena pubblicato sulla rivista Blood e condotto dai ricercatori del Centro di ricerca della Fondazione Tettamanti nell’ambito di una collaborazione internazionale che riunisce centri di cura italiani, tedeschi e austriaci.
I dati ottenuti nello studio, condotto sulla più ampia casistica pediatrica finora raccolta su questa alterazione, aprono inoltre una nuova possibile via terapeutica.
Il sottogruppo di malattia a prognosi sfavorevole
PAX5 è un gene che funziona come un interruttore nello sviluppo dei linfociti B, le cellule del sangue coinvolte in questo tipo di leucemia: ne guida la corretta maturazione e, se alterato, può favorire la trasformazione tumorale.
I ricercatori hanno osservato che il sottogruppo di pazienti in cui questo gene risulta “riarrangiato”, cioè fuso in modo anomalo con un altro gene, presentano, fin dalla diagnosi, alcune caratteristiche cliniche di rischio più marcate. Tra queste vi è in particolare una conta più elevata di globuli bianchi, rispetto agli altri bambini con LLA ma privi di questa alterazione.
Il dato più rilevante riguarda però l’andamento della malattia dopo l’inizio della terapia: i pazienti che eliminano rapidamente la malattia minima residua (MRD), ovvero le poche cellule leucemiche ancora rilevabili con tecniche molecolari dopo le prime settimane di terapia, hanno una prognosi eccellente, del tutto sovrapponibile a quella degli altri bambini con LLA. Chi invece, al termine dell’induzione – ovvero la prima fase della terapia, che ha l’obiettivo di eliminare la maggior parte delle cellule leucemiche – presenta ancora tracce misurabili di malattia minima residua ha un esito significativamente peggiore rispetto a bambini con lo stesso livello di MRD, ma senza il riarrangiamento di PAX5. Entrambi i gruppi di pazienti sono stati trattati all’interno dello stesso studio clinico e con la stessa terapia intensificata, prevista per i pazienti a maggior rischio. Si tratta di un segnale che le attuali strategie di trattamento non riescono ancora a colmare del tutto questo svantaggio.
Il gruppo di ricerca della Fondazione Tettamanti studia da anni le alterazioni di questo gene, fu infatti il primo a identificare un caso di traslocazione che coinvolge PAX5 in un bambino con leucemia. Da allora PAX5 è stato riconosciuto come uno dei bersagli più frequentemente colpiti in questa malattia, alterato in circa il 30% dei casi.
La prospettiva di una cura mirata
Nel corso dello studio i ricercatori hanno anche individuato un possibile bersaglio terapeutico. Nicolò Peccatori, medico pediatra, dottorando presso il Centro Tettamanti e primo autore dell’articolo, specifica: “Le cellule leucemiche PAX5-r (cioè con il riarrangiamento del gene PAX5) producono in eccesso la proteina codificata dal gene FLT3, che ne sostiene la crescita. Nei modelli preclinici sviluppati in laboratorio a partire dai campioni ottenuti dai pazienti, abbiamo osservato che queste cellule sono particolarmente sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l’attività di questa proteina e che è già utilizzato in clinica contro altri tipi di leucemie, sia da solo sia in combinazione con il desametasone, uno dei farmaci cardine della terapia della LLA.”
Si tratta per ora di risultati sperimentali, che aprono però la strada a nuovi studi per valutare se e come questo approccio possa essere sviluppato in futuro nella pratica clinica.
Grazia Fazio, autrice senior dell’articolo e ricercatrice Project Leader al Centro di ricerca Tettamanti, dove coordina la linea di ricerca sul gene PAX5, sostenuta da un Investigator Grant AIRC, aggiunge: “FLT3 è un gene già noto in altre forme di leucemia, dove la sua alterazione favorisce la crescita delle cellule tumorali. Nella leucemia PAX5-r, pur non essendo mutato, risulta espresso in eccesso e ciò lo rende un potenziale bersaglio terapeutico. Da tempo ci stiamo occupando delle alterazioni del gene PAX5 sotto diversi aspetti. Tra gli altri, stiamo approfondendo in laboratorio come i farmaci che bloccano FLT3 possano in futuro essere usati per curare in modo più mirato ed efficace i pazienti con PAX5-r, che oggi hanno poche alternative terapeutiche specifiche.”
Le caratteristiche dello studio
I ricercatori hanno analizzato i dati di 159 bambini e adolescenti con LLA PAX5-r trattati tra il 2001 e il 2024 in Italia, Germania e Austria, concentrando le analisi di prognosi sui 96 pazienti arruolati nello studio AIEOP-BFM ALL 2017 e confrontandoli con quasi 2.000 pazienti senza questa alterazione. Parallelamente hanno studiato il profilo biologico della malattia e valutato, in esperimenti di laboratorio su campioni derivati dai pazienti, l’efficacia di farmaci diretti contro FLT3, identificando una potenziale vulnerabilità terapeutica del sottogruppo PAX5-r.
Giovanni Cazzaniga, professore associato di genetica medica presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca, responsabile dell’Unità di ricerca genetica della leucemia del Centro di ricerca Tettamanti, direttore Genetica medica dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori, commenta: “Con i risultati di questo studio abbiamo dimostrato per la prima volta, su una casistica ampia e omogenea, l’andamento sfavorevole di questo sottogruppo. Il dato più utile per la pratica clinica è che la prognosi negativa riguarda solo i pazienti che, dopo l’induzione, non hanno ancora eliminato completamente la malattia residua; un’informazione che potrà aiutare a individuare precocemente i bambini nei quali intensificare il trattamento. Insieme al gruppo collaborativo internazionale “Ponte di Legno”, che si occupa dei sottogruppi rari di leucemia, stiamo già lavorando per estendere questa valutazione anche a pazienti trattati con protocolli diversi, per confermare la prognosi osservata e capire quali approcci terapeutici diano i risultati migliori.”
Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dal dottorato DIMET dell’Università di Milano-Bicocca. L’attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo Centro di ricerca oggetto di questo studio è stata svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti.
Blood, 10 agosto 2026 – Measurable Residual Disease–Dependent Unfavorable Outcomes in Pediatric PAX5-Rearranged B-Acute Lymphoblastic Leukemia.
