Rozzano, 30 aprile 2026 – Le terapie CAR-T rappresentano una delle innovazioni più importanti degli ultimi anni nel trattamento di alcuni tumori del sangue. Si tratta di una forma avanzata di immunoterapia personalizzata che prevede il prelievo di alcune cellule del sistema immunitario, le cellule T, la loro modifica in laboratorio per riconoscere il tumore e la successiva reinfusione nel paziente per contrastarlo. Nonostante i risultati ottenuti, la risposta nei pazienti non è sempre ottimale e duratura: le cellule infuse possono infatti non espandersi a sufficienza o non rimanere attive a lungo.
Un nuovo studio pubblicato su Cell propone un’evoluzione di questa strategia, ovvero una piattaforma di nuova generazione per ottenere CAR-T arricchite in cellule T a memoria staminale (TSCM), un particolare sottotipo di cellule T. I risultati mostrano per la prima volta a livello clinico che CAR-T basate su queste cellule possono indurre remissioni complete a dosi molto basse e senza la chemioterapia linfodepletiva, somministrata normalmente prima dell’infusione per migliorare l’efficacia del trattamento, con un profilo di sicurezza favorevole.
Questo primo studio clinico è stato condotto da un team internazionale guidato da Luca Gattinoni del Leibniz Institute for Immunotherapy (LIT), primo autore del lavoro, con James N. Kochenderfer del National Cancer Institute (NCI) di Bethesda come co-corresponding author. L’IRCCS Istituto Clinico Humanitas, con il gruppo guidato dal responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale Enrico Lugli, ha contribuito in modo significativo all’immunomonitoraggio dei pazienti, ovvero l’analisi nel tempo delle cellule infuse, utilizzando tecnologie avanzate come la citometria a flusso multidimensionale e strumenti di bioinformatica avanzata, per valutarne con precisione la presenza e la durata nell’organismo.
La strategia basata sulle cellule T a memoria staminale affonda le sue radici in una ricerca di base condotta oltre un decennio fa dagli stessi Gattinoni e Lugli, che ha portato alla prima caratterizzazione di questo sottotipo cellulare e al suo potenziale utilizzo in Immunoterapia.
Risultati dello studio: evidenze cliniche e profilo biologico delle CAR-Tscm
Le cellule T a memoria staminale sono un sottogruppo raro di cellule immunitarie con caratteristiche particolari: hanno la capacità di autorinnovarsi, rimanere attive a lungo e generare una potente risposta antitumorale. Utilizzandole per creare CAR-T più omogenee, i ricercatori hanno quindi osservato che queste cellule riescono a moltiplicarsi meglio nell’organismo e a persistere più a lungo nel tempo rispetto alle
CAR-T standard. Questo ha permesso di ottenere remissioni complete anche somministrando un numero molto ridotto di cellule.
«Vedere pazienti ottenere risposte complete a dosi basse come 250.000 cellule per chilogrammo — senza precondizionamento chemioterapico — convalida anni di lavoro preclinico e apre un nuovo capitolo nella progettazione delle CAR T-cell», afferma il prof. Luca Gattinoni. È utile sottolineare che terapie analoghe vengono tipicamente somministrate a dosi dell’ordine di circa 2 milioni di cellule per chilogrammo e sempre in associazione a una linfodeplezione preparativa, mentre dosi così basse, in assenza di conditioning, risultano generalmente inefficaci, come osservato nella coorte standard di questo lavoro.
Un altro risultato chiave infatti riguarda proprio la possibilità di evitare la chemioterapia linfodepletiva, che viene solitamente somministrata prima del trattamento per “fare spazio” alle cellule CAR-T al fine di facilitarne l’espansione. Nonostante l’assenza di questo passaggio, le cellule CAR-TSCM sono riuscite comunque a espandersi in modo efficace e a raggiungere livelli elevati nel sangue, un fattore considerato tra i più forti predittori di efficacia clinica.
Come si comportano le CAR-Tscm nell’organismo?
Le CAR-TSCM hanno inoltre mostrato un profilo di sicurezza favorevole. «Abbiamo osservato anche una minore sindrome da rilascio di citochine in questo studio rispetto alla maggior parte degli altri trial clinici CAR a cui ho partecipato», osserva il dottor James N. Kochenderfer. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è una reazione infiammatoria comune e potenzialmente grave che si verifica quando le cellule CAR-T diventano attive nell’organismo. Sorprendentemente, anche a livelli di espansione che nel gruppo delle CAR-T tradizionali erano associati a forme severe di CRS, i pazienti trattati con TSCM hanno sperimentato solo effetti collaterali lievi.
L’immunomonitoraggio condotto e coordinato dai ricercatori del LIT in collaborazione con gli scienziati dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas ha inoltre permesso di comprendere meglio il comportamento di queste cellule nel tempo. Le CAR-T basate su TSCM non si attivano tutte insieme, ma vengono reclutate nel tempo in piccoli gruppi successivi, mantenendo una riserva di cellule con caratteristiche “staminali” capace di sostenere la risposta contro il tumore. A differenza delle CAR-T convenzionali, che tendono a perdere più rapidamente questa capacità di autorinnovamento, questo meccanismo potrebbe spiegare la maggiore espansione e persistenza osservata. «Invece di differenziarsi tutte contemporaneamente, le cellule TSCM vengono reclutate in piccole, successive ondate: ciascun gruppo di cloni attivi succede al precedente preservando una riserva a lungo termine di cellule staminali quiescenti. Per la prima volta stiamo osservando questa biologia fondamentale direttamente nei pazienti», spiega il dottor Enrico Lugli.
Nuove prospettive per le terapie CAR-T
Nel complesso, lo studio indica che questo tipo di approccio potrebbe rendere le terapie CAR-T maggiormente efficaci e tollerabili, anche a dosi più basse e con minore dipendenza dalla chemioterapia linfodepletiva. I risultati dovranno essere confermati in studi più ampi, ma suggeriscono che l’utilizzo di una popolazione cellulare più omogenea e con caratteristiche “staminali” come TSCM possa contribuire a migliorare i trattamenti esistenti e la qualità delle risposte cliniche. I principi biologici osservati potrebbero avere applicazioni anche oltre i tumori del sangue trattati nello studio, includendo altre forme di terapia
CAR-T e, in prospettiva, i tumori solidi, dove la limitata persistenza delle cellule T rappresenta ancora una delle principali sfide.
