Milano, 1 ottobre 2026 – I risultati di uno studio condotto da ricercatori di IFOM, l’Istituto Fondazione AIRC di Oncologia Molecolare, e dell’Università di Torino, in collaborazione con medici e scienziati dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas, hanno dimostrato che i tumori del colon-retto cosiddetti “freddi”, classificati come stabili per i microsatelliti (MSS), non sono semplicemente poco visibili al sistema immunitario. Piuttosto queste forme di cancro mettono in atto vere e proprie strategie con cui ne bloccano l’azione. Più precisamente le cellule tumorali producono attivamente molecole capaci di bloccare la “sinapsi” immunologica, ossia il contatto funzionale tra linfociti T e cellule tumorali. Inoltre riprogrammano la propria superficie cellulare attraverso la glicosilazione, un processo che modifica le proteine aggiungendo catene di zuccheri. La ricerca, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery, è stata sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dall’European Research Council.
Solo per il 2024 e solo in Italia sono state stimate oltre 48.000 nuove diagnosi di tumore del colon-retto. L’immunoterapia ha migliorato fortemente la prognosi di alcuni pazienti i cui tumori sono sensibili a questi trattamenti, ma questo vale per solo il 5% circa dei casi metastatici, ossia per tumori «caldi», cioè riconoscibili da parte del sistema immunitario anche per l’instabilità dei microsatelliti (MSI). Quest’ultima è un’alterazione per cui si accumulano molte mutazioni che rendono le cellule colpite più “visibili” al sistema immunitario. Per il restante 95%, ossia per i tumori «freddi» a microsatelliti stabili (MSS) e dunque geneticamente più “silenziosi”, questo approccio terapeutico rimane largamente inefficace. La spiegazione finora accettata puntava proprio su questo silenzio genetico, ma non bastava a rendere conto di tutti i casi di resistenza osservati clinicamente.
«Per anni abbiamo immaginato i tumori «freddi» come bersagli semplicemente poco visibili» spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e professore ordinario presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e autore corrispondente dell’articolo. «I risultati ci inducono a rivedere l’idea: questi tumori non si limitano a nascondersi, ma attivano meccanismi molecolari precisi, in grado di bloccare i linfociti T anche quando questi ultimi riescono a identificarli. È una distinzione che cambia il modo in cui dobbiamo progettare le strategie terapeutiche».
Per mettere alla prova l’ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato una piattaforma sperimentale in tre dimensioni in cui è possibile riprodurre con maggiore fedeltà il tumore originale rispetto alle tecniche precedenti. Con questo approccio, tumori “caldi” e “freddi” sono stati messi nelle medesime condizioni di riconoscimento immunitario, eliminando la variabile legata alla diversa presenza di antigeni.
Chiara Cattaneo, autrice corrispondente e co-prima autrice dell’articolo, ha svolto gli esperimenti all’IFOM durante il post-dottorato nel laboratorio del professor Bardelli ed è oggi Group Leader del Laboratorio di Precision Immuno-Oncology dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas. Spiega la dottoressa Cattaneo: «Anche quando il riconoscimento dell’antigene è perfettamente sovrapponibile nei due sistemi sperimentali in cui abbiamo riprodotto i tumori “caldi” e “freddi”, i tumori con MSS mantengono una capacità di resistenza alla risposta delle cellule T».
La causa del blocco è stata individuata proprio nel cosiddetto secretoma, ovvero l’insieme delle molecole rilasciate dal tumore nell’ambiente circostante. I tumori «freddi» rilasciano fattori che interferiscono con ciò che viene chiamata sinapsi immunologica, ovvero il contatto funzionale tra linfociti T e cellule tumorali. Inoltre essi riprogrammano la superficie delle cellule vicine, tramite alterazioni della glicosilazione. Inibendo farmacologicamente la glicosilazione, la risposta immune è stata completamente ripristinata, confermando la rilevanza funzionale di questo meccanismo.
I risultati hanno dunque ridefinito la comprensione della resistenza all’immunoterapia nei tumori del colon-retto e possibilmente anche di altri tipi. La presenza di antigeni riconoscibili da parte delle difese rimane una condizione necessaria, ma non sufficiente: anche quando il sistema immunitario identifica il tumore, quest’ultimo può neutralizzarne la risposta.
«È un cambio di paradigma – continua Chiara Cattaneo –. Ci siamo sempre concentrati sul rendere il tumore visibile, immaginandolo come un bersaglio statico: una volta scoperto dal sistema immunitario, doveva venire attaccato. Ma il tumore non è inerme: ha strumenti propri che può attivare in modo da neutralizzare i linfociti T anche quando viene riconosciuto. La nostra piattaforma ha smascherato questi strumenti. Ora che li conosciamo, possiamo colpirli».
Oltre a chiarire un aspetto fondamentale della biologia dei tumori del colon-retto, lo studio apre la strada a nuove prospettive terapeutiche: la piattaforma sviluppata dai ricercatori potrà infatti essere utilizzata per studiare meccanismi analoghi anche in altri tumori refrattari all’immunoterapia.
«Per rendere efficace l’immunoterapia contro i tumori «freddi» del colon-retto dovremo agire su due fronti: aumentare la visibilità del tumore e inattivare i meccanismi con cui neutralizza i linfociti T» conclude Bardelli. «La glicosilazione è oggi un bersaglio molecolare concreto. I prossimi passi saranno validare questi risultati in sistemi sperimentali più complessi e identificare le molecole specifiche del secretoma responsabili della riprogrammazione della superficie tumorale».
