Leucemia mieloide acuta: la senescenza indotta dalla chemioterapia rende le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario

Uno studio coordinato dall’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano identifica un meccanismo attraverso cui, in un sottogruppo di campioni di leucemia mieloide acuta, la chemioterapia modifica le cellule tumorali e ne aumenta la capacità di attivare i linfociti T. Al centro del processo c’è la senescenza cellulare, una particolare risposta allo stress provocato dal trattamento

Milano, 4 settembre 2026 – La chemioterapia non agisce sulle cellule tumorali soltanto eliminandole: in alcuni casi le cellule che sopravvivono al trattamento possono entrare in una particolare condizione, chiamata senescenza cellulare, nella quale smettono di crescere, ma rimangono vive e metabolicamente attive, modificando profondamente il proprio comportamento. I risultati dello studio hanno in particolare mostrato che, in un sottogruppo di campioni di pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), il processo indotto dalla chemioterapia ha avuto una conseguenza importante: le cellule leucemiche sono diventate più riconoscibili da parte dei linfociti T, le cellule del sistema immunitario capaci di individuare e attaccare cellule anomale. La ricerca è stata coordinata da Raffaella Di Micco, group leader dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e Professore Associato di Patologia presso la Scuola Universitaria Superiore IUSS di Pavia, e sostenuta anche da Fondazione AIRC.

I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, sono stati ottenuti grazie a esperimenti di laboratorio su campioni derivati da pazienti con LMA. I ricercatori hanno osservato che, quando le cellule leucemiche entrano in senescenza dopo la chemioterapia, aumenta sulla loro superficie l’espressione delle molecole HLA, che funzionano un po’ come “vetrine” molecolari: espongono piccoli frammenti di proteine della cellula e aiutano così i linfociti T a riconoscere che si tratta di una cellula anomala e ad attivarsi contro di essa.

I dati raccolti hanno inoltre permesso di identificare un meccanismo epigenetico, cioè un sistema che regola le attività dei geni senza modificare la sequenza del DNA. Tale meccanismo potrebbe spiegare perché il fenomeno si verifichi in alcuni campioni, detti per questo con “senescence high”, o ad alta senescenza, e non in altri, chiamati invece “senescence low” o a bassa senescenza. In questi ultimi, in particolare, alcuni programmi coinvolti nella risposta immunitaria sembrano rimanere maggiormente frenati.

Da qui è nata una seconda intuizione da parte dei ricercatori coinvolti nello studio: se questo “freno” contribuisce a rendere alcune cellule leucemiche meno riconoscibili da parte del sistema immunitario, intervenire sul meccanismo epigenetico potrebbe aumentare la loro visibilità immunologica. I ricercatori hanno quindi sperimentato, in esperimenti di laboratorio, un farmaco già approvato per uso clinico, in grado di agire su questo aspetto, ottenendo una maggiore esposizione delle molecole HLA e una migliore attivazione dei linfociti T. I risultati ottenuti non indicano ancora una nuova terapia per i pazienti, ma aprono alla possibilità di studiare la senescenza come potenziale biomarcatore della diversa risposta immunologica alla chemioterapia e di esplorare, in futuro, nuove strategie terapeutiche combinate.

La leucemia mieloide acuta e la sfida delle recidive

La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue aggressivo ancora difficile da curare, dall’evoluzione molto rapida ed estremamente eterogeneo. È caratterizzata dall’accumulo nel midollo osseo e nel sangue di cellule mieloidi immature, chiamate blasti, che interferiscono con la normale produzione delle cellule del sangue. Può insorgere a tutte le età, ma è più frequente nella popolazione anziana.

In Italia si stimano circa 50 nuovi casi di LMA ogni milione di abitanti ogni anno. A livello globale, secondo analisi basate sul Global Burden of Disease 2021, si stimavano circa 145.000 nuovi casi nel 2021.

La crescente conoscenza delle caratteristiche genetiche e molecolari della LMA ha permesso negli ultimi anni di affinare la classificazione della malattia e di introdurre terapie mirate. La chemioterapia rimane tuttavia il trattamento d’elezione per molti pazienti e, in determinate condizioni, può essere seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Una delle principali sfide è rappresentata dalle cellule leucemiche che sopravvivono ai trattamenti e possono contribuire alla persistenza o alla ricomparsa della malattia. Capire che cosa accade a queste cellule e come interagiscono successivamente con il sistema immunitario è quindi un tema centrale della ricerca sulla LMA.

Al San Raffaele questo filone di studi aveva già permesso di individuare meccanismi con cui, nelle recidive dopo trapianto, le cellule leucemiche possono ridurre l’espressione delle molecole HLA e sfuggire al riconoscimento immunitario. I nuovi risultati hanno permesso di analizzare il fenomeno opposto: che cosa accade alla visibilità immunologica della leucemia quando le cellule, in risposta alla chemioterapia, entrano in senescenza.

Che cosa succede alle cellule leucemiche dopo la chemioterapia

I ricercatori hanno studiato campioni provenienti da 21 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non ancora trattati con chemioterapia, esponendo in laboratorio le cellule leucemiche alla citarabina, un farmaco chemioterapico comunemente utilizzato nel trattamento della LMA.

Non tutti i campioni hanno risposto allo stesso modo. In 15 dei 21 campioni una quota delle cellule ha sviluppato, dopo il trattamento, caratteristiche compatibili con la senescenza: questi campioni sono stati definiti “senescence high”. Negli altri 6, classificati come “senescence low”, la risposta era molto meno evidente.

La senescenza non va confusa con la morte o la quiescenza cellulare. Una cellula senescente arresta la propria proliferazione, generalmente in modo stabile, ma rimane viva e metabolicamente attiva, modificando l’attività di numerosi geni e il rapporto con l’ambiente circostante. In oncologia questo fenomeno può avere effetti diversi. Nel breve periodo, l’arresto della proliferazione può contribuire al controllo del tumore e, come suggeriscono i risultati di questo studio, può rendere alcune cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario. Se però le cellule senescenti persistono a lungo nell’organismo, possono contribuire a creare un ambiente infiammatorio cronico che, in determinate condizioni, favorisce resistenza alle terapie e progressione della malattia.

Nel nuovo studio i ricercatori si sono concentrati soprattutto su ciò che avviene nelle prime fasi dopo il trattamento.

Le cellule in senescenza diventano più “visibili” al sistema immunitario

Si è osservato che nei campioni “senescence high”, la chemioterapia attiva programmi molecolari legati all’infiammazione e agli interferoni e aumenta sulla superficie delle cellule leucemiche la presenza di molecole HLA di classe I e II.

L’effetto non era soltanto molecolare. Negli esperimenti di co-coltura, in cui le cellule leucemiche e i linfociti T dello stesso paziente venivano coltivati insieme per osservare la loro interazione, le cellule leucemiche “senescence high” trattate con chemioterapia inducevano una maggiore proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+ rispetto a quelle “senescence low”.

I risultati di ulteriori esperimenti hanno confermato il ruolo delle molecole HLA: quando i ricercatori ne hanno bloccato la funzione, i linfociti T si sono attivati meno contro le cellule leucemiche, dimostrando che la maggiore visibilità di queste cellule dipende proprio dalle HLA. «I nostri risultati indicano che la senescenza indotta dalla terapia non è semplicemente uno stato in cui la cellula leucemica smette di proliferare. In alcuni campioni modifica anche il dialogo tra tumore e sistema immunitario, aumentando la capacità delle cellule leucemiche di presentare antigeni e di essere riconosciute dai linfociti T», spiega Raffaella Di Micco. «È però importante sottolineare che non tutti i campioni rispondono in questo modo: comprendere l’origine di questa differenza è proprio uno degli aspetti più interessanti del lavoro». Un “freno” epigenetico può ridurre la visibilità della leucemia.

Per capire perché alcune leucemie sviluppano questa risposta e altre no, i ricercatori hanno analizzato anche i meccanismi epigenetici, che regolano l’attività dei geni senza modificare il DNA. Tra questi c’è il complesso proteico PRC2, di cui EZH2 è una componente fondamentale.

«Nei campioni ‘senescence low’ – spiega Simona Fusco, co-prima autrice dell’articolo – abbiamo osservato una maggiore attività di questo sistema inibitorio prima del trattamento. Alcuni dei geni coinvolti nella risposta immunitaria risultavano così più “frenati” e quindi meno disponibili ad attivarsi. Ciò può contribuire a spiegare perché, dopo la chemioterapia, queste cellule aumentino meno l’espressione delle HLA e rimangano meno riconoscibili da parte del sistema immunitario».

Per verificare se fosse possibile intervenire su questo meccanismo, i ricercatori hanno trattato in laboratorio le cellule “senescence low” con tazemetostat, un farmaco già approvato per uso clinico, che inibisce selettivamente EZH2. Il trattamento ha ridotto il “freno” epigenetico in regioni del DNA coinvolte nella risposta immunitaria e infiammatoria e ha aumentato l’espressione delle molecole HLA di classe I e II. Le cellule trattate sono diventate inoltre più capaci di stimolare la proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+.

Questo risultato indica che modificare farmacologicamente alcuni meccanismi epigenetici potrebbe rappresentare, in futuro, una possibile strategia per aumentare la riconoscibilità immunologica di alcune cellule leucemiche.

«Questi dati ci dicono soprattutto che la risposta alla chemioterapia può avere effetti immunologici diversa da paziente a paziente», aggiunge Di Micco. «Il prossimo passo sarà capire se la capacità delle cellule leucemiche di entrare in senescenza possa diventare anche un biomarcatore, utile a identificare i pazienti con una diversa risposta immunologica alla chemioterapia. Allo stesso tempo vogliamo approfondire la possibilità di combinare la chemioterapia con immunoterapie a base di cellule T ingegnerizzate e/o farmaci capaci di agire sui meccanismi epigenetici che regolano la visibilità delle cellule leucemiche al sistema immunitario. Sono prospettive che richiedono ancora verifiche su gruppi più ampi di pazienti e studi preclinici e clinici dedicati prima di poter pensare a un’applicazione nella pratica clinica».

La ricerca ha ricevuto il sostegno di diversi enti nazionali e internazionali: Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Telethon, Human Frontier Science Program, American Society of Hematology, New York Stem Cell Foundation, European Research Council (ERC), European Hematology Association, Leukemia Research Foundation e Ministero della Salute.