Dopo la chirurgia per rimuovere un tumore del colon, quali pazienti hanno davvero bisogno della chemioterapia? E per chi è invece possibile limitare i trattamenti, evitando terapie non necessarie e i loro effetti collaterali? Queste sono le domande da cui è nato PEGASUS, una sperimentazione clinica promossa da IFOM, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare di AIRC, grazie al sostegno, sempre di AIRC, a un programma “5 per mille”. I risultati finali dello studio sono appena stati pubblicati sulla rivista Nature Cancer.

Milano, 21 settembre 2026 – Dopo la chirurgia per rimuovere un tumore del colon, sappiamo, soprattutto da analisi retrospettive, che alcuni pazienti con un cancro ad alto rischio hanno ancora una probabilità significativa di recidiva, mentre molti altri sono già stati curati dall’intervento. Il problema è che oggi non sappiamo distinguere a priori le due categorie di pazienti con sufficiente precisione. Per questo tutti ricevono la medesima chemioterapia adiuvante, generalmente contenente oxaliplatino, pur sapendo che molti non ne avrebbero bisogno e che saranno però comunque sottoposti a un trattamento possibilmente gravato da effetti collaterali senza ricavarne un reale vantaggio, mentre altri non ne riceveranno sufficiente beneficio e ricadranno ugualmente.

«La domanda da cui è nato PEGASUS è molto semplice: può la biopsia liquida aiutarci a costruire per ogni paziente un profilo di rischio individuale di recidiva e dirci chi ha davvero bisogno di una ulteriore terapia sistemica, diversa, e chi, invece, può riceverne meno?» spiega Silvia Marsoni, Direttrice dell’Unità di Oncologia di Precisione di IFOM, prima autrice dell’articolo e promotrice dello studio.

Tra il 2020 e il 2022, in piena pandemia di Covid-19, nello studio PEGASUS sono stati coinvolti 135 pazienti operati per tumore del colon ad alto rischio in 11 centri ospedalieri italiani e spagnoli. Attraverso prelievi di sangue ripetuti, gli scienziati hanno ricercato tracce del DNA tumorale circolante (ctDNA), ossia piccoli frammenti di materiale genetico rilasciati dal tumore. Dopo la chirurgia, tali tracce possono indicare una malattia residua molecolare che è ancora invisibile agli esami radiologici. I pazienti negativi in due prelievi consecutivi hanno ricevuto una terapia meno intensiva, senza oxaliplatino, mentre a quelli positivi è stato somministrato un trattamento più intenso, ulteriormente modificato se il ctDNA persisteva.

Dopo l’intervento, circa un quarto dei pazienti presentava una persistenza di DNA tumorale in circolo (35 pazienti su 135, ossia il 26% sono risultati ctDNA-positivi). A tre anni dall’operazione, l’83% dei 100 pazienti ctDNA-negativi era libero da malattia e il 94% era in vita, nonostante la terapia meno intensiva. Nei pazienti ctDNA-positivi, invece, la sopravvivenza libera da malattia è stata del 62% circa, nonostante l’intensificazione del trattamento. La sperimentazione non ha formalmente raggiunto il suo “endpoint” statistico primario e, non essendo lo studio randomizzato, i risultati non dimostrano ancora che la cosiddetta “de-escalation”, ovvero le cure meno intense riservate alla categoria di pazienti a basso rischio, raggiunga esiti equivalenti alla terapia standard. Tuttavia, nel confronto esplorativo con pazienti analoghi del precedente studio clinico TOSCA, gli esiti complessivi sono risultati paragonabili, con in aggiunta una marcata riduzione della neurotossicità nei pazienti meno trattati.

«PEGASUS ci ha mostrato due cose», sottolinea Sara Lonardi, Study Chair e Direttrice dell’Unità di Oncologia 1 dell’Istituto Oncologico Veneto, uno dei centri coinvolti nella sperimentazione: «Nei pazienti negativi possiamo cominciare a esplorare la possibilità di ridurre il trattamento; nei positivi, invece, aumentare semplicemente la chemioterapia non basta. Identificare con affidabilità la malattia residua è quindi solo il primo passo: dobbiamo infatti sviluppare strumenti farmacologici più efficaci per eliminarla.»

I prelievi ripetuti hanno inoltre consentito di recuperare alcuni pazienti con risultati “falsi negativi”, ossia pazienti nei quali il ctDNA diventava rilevabile solo nel tempo. Rimane però un limite biologico importante: come sottolinea Salvatore Siena, Senior supervisor dello studio, Professore all’Università degli Studi di Milano e Direttore del Niguarda Cancer Center, “alcune recidive, soprattutto polmonari, rilasciano pochissimo DNA nel sangue e possono rimanere negative anche con test seriali. Tuttavia queste forme tendono fortunatamente ad avere un decorso meno aggressivo”.

I ricercatori che hanno condotto PEGASUS hanno tentato anche di capire perché alcuni tumori diano recidive. Le analisi di trascrittomica coordinate da Enzo Medico, Professore all’Università degli Studi di Torino e ricercatore dell’Istituto Nazionale Oncologico Candiolo (INOC), hanno mostrato un’associazione tra la recidiva, il sottotipo tumorale CMS4 e un tessuto biologico ricco di stroma. Inoltre, analisi esplorative di intelligenza artificiale condotte da Federica Cruciani, nel gruppo di Oncologia di Precisione di IFOM, hanno suggerito che informazioni associate alla malattia residua possano essere riconoscibili anche nell’architettura microscopica del tumore.

Portare avanti uno studio di questo tipo nel pieno dell’emergenza sanitaria ha richiesto un coordinamento serrato tra i centri: prelievi, invio ai laboratori, refertazione e decisioni terapeutiche dovevano restare sincronizzati in undici centri contemporaneamente, in una fase in cui gli ospedali stavano riorganizzando ogni attività diversa da quelle dedicate alla cura dei pazienti con COVID. Maria Giulia Zampino, la coordinatrice dello studio PEGASUS presso l’IEO di Milano, nella Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini, e Luca Lazzari, Responsabile dell’Unità Studi Clinici di IFOM e coordinatore operativo di PEGASUS, hanno ricordato come questa capacità di coordinamento, insieme alla disponibilità dei pazienti e dei professionisti dei centri partecipanti, sia stata una componente essenziale per la riuscita dello studio.

PEGASUS e AIRC: dalla ricerca alla cura

PEGASUS è stato sostenuto principalmente da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, attraverso un programma “5 per Mille” coordinato da Alberto Bardelli, Professore all’Università degli Studi di Torino e Direttore Scientifico di IFOM. “I risultati raggiunti dallo studio PEGASUS – commenta Anna Mondino, Direttrice Scientifica di Fondazione AIRC – sono frutto della stretta collaborazione tra competenze diverse, grazie a una rete di centri di eccellenza. AIRC può sostenere programmi così ambiziosi solo grazie al sostegno dei cittadini. La loro fiducia trova oggi una concreta ricompensa nella definizione di strategie sempre più personalizzate, con al centro la qualità di vita delle persone.” Lo studio ha inoltre ricevuto il contributo di Fondazione Oncologia Niguarda ETS e di Guardant Health, che ha fornito gratuitamente i test di biopsia liquida necessari per lo studio.

«PEGASUS dimostra quanto sia importante sostenere una ricerca capace di collegare biologia molecolare e sperimentazione clinica», sottolinea Alberto Bardelli, tra i pionieri della ricerca sulla biopsia liquida contro il tumore del colon. «Uno studio di questo tipo richiede anni, una rete clinica internazionale e tecnologie avanzate. Il sostegno di Fondazione AIRC ha consentito di trasformare una domanda nata in laboratorio in uno studio condotto direttamente con i pazienti. La biopsia liquida non è più solo uno strumento diagnostico per anticipare le recidive: con PEGASUS è diventata il motore delle decisioni terapeutiche, e questo apre una prospettiva nuova per tutta l’oncologia di precisione».

Da PEGASUS a SAGITTARIUS

Il passo successivo è già in corso: SAGITTARIUS, uno studio randomizzato sostenuto dal programma Horizon Europe dell’Unione Europea (Grant Agreement n. 101104657), con Fondazione AIRC tra i partner, coinvolgerà oltre 900 pazienti in Italia, Spagna e Germania, circa 600 dei quali già arruolati. Nei pazienti ctDNA-negativi (a basso rischio di recidiva), viene esplorata una strategia di sola sorveglianza con biopsie liquide seriali, a confronto con una terapia scelta dal medico; nei pazienti ctDNA-positivi (ad alto rischio di recidiva), la chemioterapia standard viene invece confrontata con terapie individualizzate sulla base delle caratteristiche genomiche del tumore, comprese terapie a bersaglio molecolare e immunoterapia.

«Con SAGITTARIUS stiamo mettendo alla prova in uno studio randomizzato ciò che PEGASUS ci ha insegnato», spiega Marsoni, coordinatrice scientifica di SAGITTARIUS. «Vogliamo capire non soltanto se trattare, ma anche come trattare ciascun paziente.»

«PEGASUS ha cambiato la domanda», conclude la scienziata. «Dopo l’intervento non vogliamo più sapere soltanto quanto un paziente sia a rischio di recidiva: vogliamo anche sapere se della malattia esistono ancora tracce e, in tal caso, come essa evolve e quali siano le sue caratteristiche biologiche. Con SAGITTARIUS facciamo un passo oltre: si cerca di individualizzare sia la decisione se trattare, sostituendo nei pazienti senza malattia residua la terapia con un’intensa sorveglianza molecolare, sia la scelta di come trattare, utilizzando nei pazienti con malattia residua terapie selezionate in base al profilo genomico del tumore. Questo approccio doppiamente preciso e mirato ha il potenziale di cambiare la pratica clinica.»

I partner clinici di PEGASUS

PEGASUS non sarebbe stato possibile senza la collaborazione clinica di: Istituto Oncologico Veneto IRCCS, Padova; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda (Niguarda Cancer Center), Milano; Istituto Europeo di Oncologia IRCCS, Milano; Ospedale Policlinico San Martino IRCCS-AOM, Genova; Ospedale Santa Maria della Misericordia, Perugia; AUSL Romagna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna; Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) e Hospital del Mar, Barcellona; INCLIVA Health Research Institute, Valencia; Catalan Institute of Oncology, L’Hospitalet de Llobregat, Barcellona.