Un nuovo studio coordinato dall’Università degli Studi di Milano, in collaborazione con l’Università di Genova e sostenuto da Fondazione AriSLA, conferma il ruolo cruciale del recettore GPR17 e degli oligodendrociti nella sclerosi laterale amiotrofica. Nelle persone con SLA sono state riscontrate alterazioni di GPR17, già osservate nel modello murino della malattia. Inoltre, sullo stesso modello, una modulazione farmacologica del recettore ha rallentato la progressione della malattia e migliorato le funzioni motorie negli esemplari femmine, evidenziando la necessità di approcci terapeutici che considerino le differenze tra i sessi. Lo studio è stato pubblicato su Pharmacological Research.
Milano 24 settembre 2026 – Il recettore GPR17 è una proteina che permette la maturazione degli oligodendrociti, le cellule del sistema nervoso in grado di produrre la mielina, il rivestimento protettivo dei neuroni. Lo studio pubblicato sulla rivista Pharmacological Research, coordinato da Marta Fumagalli dell’Università degli Studi di Milano, con Tiziana Bonifacino dell’Università degli Studi di Genova come partner scientifico e il sostegno di Fondazione AriSLA ha dimostrato che GPR17 ha un ruolo importante nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sia nel modello animale che nell’uomo, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche.
GPR17 è presente soprattutto durante la fase intermedia della maturazione degli oligodendrociti. Se il recettore permane per troppo tempo negli oligodendrociti immaturi, la maturazione di queste cellule si arresta, e compromette la formazione della guaina mielinica.
Nella SLA, oltre alla progressiva degenerazione dei motoneuroni che controllano i muscoli volontari, si osserva un accumulo di oligodendrociti immaturi che non sono più in grado di riparare la mielina favorendo così il progressivo deterioramento delle cellule nervose.
Il lavoro dei ricercatori è partito da precedenti evidenze del coinvolgimento di GPR17 nella SLA e ha dimostrato che anche nel midollo spinale dei pazienti con la malattia è presente un’alterazione di questo recettore.
«Il nostro punto di partenza è stato osservare che, nei modelli sperimentali di SLA, gli oligodendrociti sono bloccati ad uno stato immaturo caratterizzato da un’eccessiva presenza di GPR17», spiega Marta Fumagalli «In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con SLA. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto ad uno specifico modello sperimentale».
I ricercatori hanno inoltre testato nel modello murino di SLA (una forma di SLA familiare associata a mutazione del gene SOD1), un composto chiamato Galinex, in grado di legare in modo specifico il recettore GPR17. In particolare, i ricercatori hanno somministrato il composto nella fase precoce e già sintomatica della malattia. Galinex ha prolungato la sopravvivenza, ritardato la perdita di peso e migliorato svariati parametri motori. Nel midollo spinale, questi benefici sono associati a maggiore maturazione degli oligodendrociti, migliore integrità della mielina, conservazione dei motoneuroni e riduzione della reattività infiammatoria di altre cellule gliali che contribuiscono alla
progressione della malattia, come microglia e astrociti. Gli effetti positivi sono stati osservati negli esemplari femmina, mentre nei maschi il trattamento non ha prodotto benefici.
«I risultati ottenuti con Galinex rappresentano una prova dell’efficacia di una strategia farmacologica centrata sugli oligodendrociti», commenta Stefano Raffaele, ricercatore della Statale e primo autore dello studio. «Il trattamento non si limita a modificare un singolo indicatore molecolare, ma si associa a più effetti convergenti sulla mielina, sulla sopravvivenza dei motoneuroni e sulle funzioni motorie. Si tratta ovviamente di uno studio preclinico: saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine».
Tiziana Bonifacino commenta gli effetti del Galinex: «La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro. Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella SLA potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo. Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi».
Il lavoro rappresenta una nuova tappa di una linea di ricerca su GPR17 iniziata all’Università degli Studi di Milano circa vent’anni fa nel laboratorio di Maria Pia Abbracchio. Nel 2006, lo stesso gruppo contribuì alla “deorfanizzazione” del recettore, identificandone alcuni ligandi endogeni e le potenziali implicazioni nei processi di danno e riparazione del sistema nervoso.
«Questo studio chiude idealmente un cerchio iniziato vent’anni fa, quando GPR17 era ancora un recettore “orfano”, del quale non si conoscevano né ligandi né funzione», osserva Maria Pia Abbracchio. «Da allora, grazie al lavoro di più generazioni di ricercatrici e ricercatori e a una rete di collaborazioni nazionali e internazionali, abbiamo progressivamente chiarito il ruolo di GPR17 nella maturazione degli oligodendrociti e nella risposta del cervello e del midollo spinale al danno. Rassicura vedere che le alterazioni di GPR17 sono presenti anche nell’uomo, e che un composto di sintesi che si lega specificatamente al recettore mostra effetti benefici in vivo in un modello affidabile della malattia, migliorandone la prognosi».
Determinante è stata la collaborazione tra competenze complementari: gli studi farmacologici e sugli oligodendrociti sviluppati all’Università degli Studi di Milano; l’esperienza dell’Università di Genova nei modelli sperimentali di SLA e nella valutazione della progressione della malattia; il contributo dell’Università di Pisa alla caratterizzazione farmacologica e cellulare del recettore; e le analisi condotte insieme alla University of Southern Denmark su tessuti umani post-mortem.
Il prossimo obiettivo sarà consolidare queste evidenze in modelli sperimentali umani in vitro e quindi proseguire con lo sviluppo di composti capaci di modulare il GPR17. Lo studio evidenzia, inoltre, la necessità di includere le differenze di sesso fin dalle prime fasi della ricerca, per sviluppare strategie terapeutiche più efficaci e attente alle differenze biologiche tra le persone con SLA.
Fondazione AriSLA segue con interesse da 10 anni l’evoluzione della ricerca su GPR17. Il primo supporto da parte di AriSLA risale al 2016 con il finanziamento del progetto pilota GPR17ALS, seguito da un finanziamento del 2019 verso il progetto ormai maturo GPR17ALS-1. Il supporto di AriSLA è continuato con il Bando 2025 con il progetto DORALS che ammonta a 230.000 euro e ha una durata di 36 mesi e ha coinvolto Marta Fumagalli in qualità di coordinatrice del progetto, Tiziana Bonifacino
come partner, insieme a Stefania Corti (Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi di Milano) e Claudia Verderio (Istituto di Neuroscienze, CNR, Vedano al Lambro, MB). Questo progetto continuerà a studiare il recettore GPR17 sia come potenziale target terapeutico che come possibile biomarcatore di malattia. Anna Ambrosini, responsabile scientifica di ArisLA, si complimenta: «Siamo davvero orgogliosi di vedere che questi anni di ricerca e la stretta collaborazione tra ricercatori di base e clinici abbiano permesso di raggiungere risultati scientifici così rilevanti. Questi dati stanno arricchendo in modo cruciale la comprensione della malattia, in particolare sul ruolo degli oligodendrociti, ma anche dal punto di vista della medicina di genere. Comprendere gli elementi biologici che distinguono un paziente uomo da un paziente donna si sta rivelando, infatti, sempre più di fondamentale importanza. Per questo, ringraziamo il lavoro instancabile di tutti i gruppi di ricerca coinvolti per il loro notevole contributo scientifico. Da parte nostra continueremo a seguirli con attenzione».
Lo studio
Raffaele S. et al., “Selective targeting of the oligodendroglial GPR17 receptor improves myelin integrity and motor function in female SOD1G93A mice”, Pharmacological Research (2026). https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108424
