Identificati quattro profili molecolari di metilazione del DNA in grado di predire la risposta all’immunoterapia e la sopravvivenza, aprendo nuove prospettive per la medicina personalizzata contro questa patologia legata all’amianto
L’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara e l’Università di Ferrara hanno contribuito in modo determinante allo studio internazionale NIBIT-EPI-MESO, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica “Nature Genetics”. La ricerca, coordinata dalla Fondazione NIBIT nell’ambito del Programma AIRC “5 per mille” EPICA, ha portato all’individuazione di quattro sottotipi di metilazione del DNA tumorale capaci di predire in modo indipendente sia la risposta al trattamento immunoterapico sia la sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma pleurico.
Questo traguardo scientifico fornisce indicazioni cliniche più precise rispetto alla tradizionale distinzione istologica, consentendo di orientare le scelte terapeutiche verso cure più adatte per ogni singolo paziente.
Il mesotelioma pleurico è una neoplasia rara e altamente aggressiva, quasi sempre associata all’esposizione prolungata all’amianto. Sebbene la combinazione di farmaci immunoterapici sia l’attuale standard di cura, solo una parte dei pazienti beneficia di risultati significativi a lungo termine. Per rispondere alla mancanza di biomarcatori predittivi, lo studio ha analizzato retrospettivamente 91 pazienti attraverso un approccio multi-omico integrato, comprendente il sequenziamento dell’RNA, dell’esoma e lo studio della metilazione del DNA.
Un approccio multi-omico integrato è un modo di studiare il corpo umano guardando più “strati” contemporaneamente invece di analizzarne uno solo. In pratica, il nostro organismo funziona come un sistema molto complesso: ci sono i geni, le proteine, le sostanze che circolano nelle cellule e tanti altri elementi che lavorano insieme. Se si osserva solo uno di questi aspetti, si capisce qualcosa, ma non tutto. Con questo approccio, invece, si raccolgono informazioni su più livelli e le si mettono insieme per avere una visione completa. In medicina questo serve soprattutto per capire meglio le malattie e scegliere cure più precise, perché permette di vedere non solo “dove” c’è il problema, ma anche come si sviluppa e perché.
L’analisi ha classificato i tumori in quattro categorie basate su livelli crescenti di metilazione: DEM (demetilato), LOW (bassa metilazione), INT (intermedio) e CIMP (fenotipo metilatore). I dati clinici emersi mostrano divergenze sostanziali.
“I risultati – dichiara la prof.ssa Luana Calabrò, Direttore dell’Oncologia Clinica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara e primo autore dello studio – suggeriscono che i quattro sottotipi identificati a diverso grado di metilazione non descrivono solo caratteristiche molecolari differenti, ma riflettono biologie tumorali profondamente diverse, con implicazioni dirette sull’efficacia del trattamento immunoterapico. L’immunoterapia da alcuni anni è stata approvata dall’agenzia regolatoria del farmaco italiano anche per i pazienti con mesotelioma ad istologia non epitelioide, ma non tutti i pazienti ne traggono beneficio. Questa scoperta consentirà di trattare i malati di mesotelioma non più solo in base alla classificazione istologica (epitelioide, non epitelioide), ma anche in base alle differenze molecolari (e quindi potenzialmente estendendo l’indicazione anche a pazienti con mesotelioma epitelioide). Si potranno cosi selezionare i malati “giusti” per il trattamento immunoterapico, evitando cure inefficaci e tossicità“.
“I risultati – sottolinea il prof. Michele Maio, Presidente della Fondazione NIBIT e principal investigator dell’intero progetto – indicano che l’analisi della metilazione del DNA potrebbe, in un prossimo futuro, entrare nella pratica clinica per la caratterizzazione molecolare del mesotelioma pleurico. Sul piano terapeutico si ipotizza che i pazienti con sottotipi a metilazione elevata possano beneficiare di strategie combinate con farmaci ipometilanti per rendere le cellule neoplastiche più sensibili all’immunoterapia. La Fondazione NIBIT sta già lavorando in questa direzione con nuovi studi clinici“.
Per tradurre queste evidenze nella pratica quotidiana, il team di ricerca ha sviluppato un algoritmo di machine learning (Random Forest) in grado di assegnare i campioni ai quattro sottotipi con un’accuratezza dell’89%. Lo strumento è stato messo a disposizione della comunità scientifica globale per la validazione prospettica. L’eccellenza della ricerca dell’oncologia ferrarese si conferma impegnata nel contrasto alle patologie rare e complesse (come anche il mesotelioma), lavorando per trasformare l’innovazione tecnologica in migliori prospettive di vita per i pazienti.
