Lo studio NIBIT-EPI-MESO, pubblicato sulla rivista “Nature Genetics”, ha individuato quattro sottotipi di metilazione del DNA tumorale associati alla risposta al trattamento ed alla sopravvivenza nei pazienti con mesotelioma pleurico trattati con immunoterapia
Capire in anticipo quali pazienti con mesotelioma pleurico potranno trarre beneficio dall’immunoterapia è una delle principali sfide cliniche di oggi. I risultati di uno studio del Programma AIRC “5 per mille” EPICA, sviluppato dalla Fondazione NIBIT, coordinato dal Professor Michele Maio e sostenuto da Fondazione AIRC, hanno dimostrato che specifici profili di metilazione del DNA tumorale sono associati alla risposta al trattamento immunoterapico ed alla sopravvivenza. Si tratta di un risultato rilevante quale indicazione per scegliere le terapie più adatte e promettenti per ciascun paziente.
Nello studio NIBIT-EPI-MESO, coordinato dai medici e scienziati della Fondazione NIBIT in collaborazione con centri di eccellenza a Ferrara, Napoli, Milano ed Alessandria, sono stati analizzati retrospettivamente 91 pazienti affetti da mesotelioma pleurico trattati con la combinazione di due farmaci immunoterapici. I ricercatori hanno identificato quattro sottotipi molecolari, basati sul livello di metilazione del DNA tumorale, in grado di predire in modo indipendente sia la risposta al trattamento sia la sopravvivenza complessiva.
I risultati, da confermare in studi prospettici dedicati, indicano che tali profili epigenetici forniscono informazioni prognostiche e predittive di risposta all’immunoterapia più precise rispetto alla classica distinzione istologica tra forme epitelioide e non epitelioide, oggi ancora centrale nella pratica clinica.
Il mesotelioma pleurico: una malattia rara e difficile da trattare
Il mesotelioma pleurico è un tumore raro e altamente aggressivo che origina dalla pleura di rivestimento della cavità toracica. È associato nella maggioranza dei casi all’esposizione prolungata all’amianto, un’eredità di passate esposizioni professionali che ancora oggi si traduce in nuove diagnosi. «Negli ultimi anni la combinazione di farmaci immunoterapici -inibitori dei checkpoint immunitari CTLA-4 e PD-1- è diventata lo standard di cura di prima linea nel mesotelioma pleurico. Tuttavia, solo una parte dei pazienti ottiene un beneficio clinico significativo ed a lungo termine. Mancano infatti biomarcatori predittivi affidabili per orientare le scelte terapeutiche in modo personalizzato», spiega Michele Maio, Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Siena e Direttore del Centro di Immuno-Oncologia (CIO) dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, ed è proprio per rispondere a questa lacuna, ancora fondamentale in clinica, che è nato lo studio NIBIT-EPI-MESO.
Lo studio NIBIT-EPI-MESO: un approccio molecolare integrato
NIBIT-EPI-MESO è uno studio retrospettivo multicentrico che ha coinvolto 91 pazienti con mesotelioma pleurico trattati con immunoterapia. «I campioni tumorali prelevati prima della terapia sono stati analizzati con un approccio multi-omico integrato: sequenziamento dell’RNA, sequenziamento dell’esoma e studio della metilazione del DNA. La metilazione è un meccanismo epigenetico che regola l’attivazione o il silenziamento dei geni senza modificarne la sequenza, influenzando il comportamento delle cellule tumorali e la loro interazione con il sistema immunitario. L’analisi integrata ha permesso di correlare i profili molecolari con gli esiti clinici osservati», spiega Michele Ceccarelli, Group Leader di Biogem nel Programma EPICA e Professore Ordinario di Biologia Computazionale presso l’Università di Miami in Florida.
Quattro sottotipi di metilazione come predittori di risposta
L’analisi ha identificato quattro sottotipi tumorali distinti, definiti da livelli crescenti di metilazione globale del DNA: DEM (demetilato), LOW (bassa metilazione), INT (intermedio) e CIMP (fenotipo metilatore delle isole CpG). Questi quattro sottotipi permettono di predire in maniera indipendente la risposta all’immunoterapia e la sopravvivenza dei pazienti trattati con l’immunoterapia, superando dunque il valore informativo della sola classificazione istologica.
I risultati principali
I pazienti che rientravano nel sottotipo LOW hanno mostrato i risultati migliori, con una sopravvivenza mediana di 27,4 mesi e una sopravvivenza a tre anni del 34%. All’estremo opposto, i soggetti classificati nel sottotipo CIMP hanno registrato una sopravvivenza mediana di 9,4 mesi, senza pazienti vivi a tre anni dall’inizio del trattamento. Sul piano della risposta clinica, i pazienti LOW o DEM erano prevalentemente “responder” (63%), mentre quelli INT o CIMP risultavano per lo più “non-responder” (77%). «Differenze di questa entità suggeriscono che i quattro sottotipi non descrivono solo caratteristiche molecolari differenti, ma riflettono biologie tumorali profondamente diverse, con implicazioni dirette sull’efficacia del trattamento» spiega Luana Calabrò, già parte del CIO di Siena, ed attualmente Prof. Associato di Oncologia Medica e Group Leader del Programma presso l’Università di Ferrara, primo autore dell’articolo pubblicato su Nature Genetics.
Tumori “caldi” e “freddi”: il ruolo del microambiente immunitario
Dalle analisi è emerso inoltre che i diversi livelli di metilazione influenzano il microambiente tumorale. I tumori nei sottogruppi LOW e DEM presentano un microambiente “infiammato”, ricco di linfociti T
CD8+ e linfociti B CD20+, elementi chiave per l’efficacia dell’immunoterapia. I tumori dei sottotipi INT e CIMP mostrano invece un microambiente “desertico”, povero di cellule immunitarie e caratterizzato da segnali molecolari che favoriscono l’evasione dal sistema immunitario. In questo contesto, l’immunoterapia risulta meno efficace, aggiunge il Dr. Andrea Anichini, Group Leader e co-Principal Investigator del Programma EPICA presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
Uno strumento computazionale a supporto della ricerca clinica
Per rendere operativa la classificazione, i ricercatori hanno anche sviluppato un algoritmo basato sul “machine learning” di Random Forest, con un’accuratezza dell’89% nell’assegnare i campioni ai quattro sottotipi di metilazione del DNA tumorale. Questo strumento è stato reso disponibile online per l’utilizzo dalla comunità scientifica globale e ne è in corso la validazione prospettica da parte dei ricercatori del Programma EPICA, per l’uso decisionale nella scelta terapeutica.
Implicazioni e prospettive future
I risultati indicano che l’analisi della metilazione del DNA potrebbe, in un prossimo futuro, entrare nella pratica clinica per la caratterizzazione molecolare del mesotelioma pleurico permettendo una stratificazione prognostica più accurata. «Sul piano terapeutico, si ipotizza che i pazienti con sottotipi a metilazione elevata possano beneficiare in futuro di strategie combinate, che includano farmaci ipometilanti per modificare il microambiente tumorale e le cellule neoplastiche rendendole più sensibili all’immunoterapia. È questa una delle direzioni su cui la Fondazione NIBIT sta già lavorando nel melanoma cutaneo con lo studio NIBIT-ML1 coordinato dalla Prof. Anna Maria Di Giacomo, Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Siena, sempre nell’ambito del Programma EPICA sostenuto da Fondazione AIRC, e che prevederà lo sviluppo di nuovi studi clinici di combinazione con farmaci epigenetici anche nel mesotelioma pleurico», conclude Maio.
