Un team di ricerca internazionale, a cui partecipa lo IEO, ha individuato il meccanismo alla base della resistenza ai farmaci per il tumore al seno metastatico. I risultati dello studio sono pubblicati oggi su Nature Genetics
Milano, 16 giugno – Un importante studio internazionale, pubblicato oggi su Nature Genetics, ha individuatola causa della limitata efficacia delle cure più comuni per il tumore del seno metastatico: si tratta dell’attivazione di alcuni enzimi, in grado di promuovere la resistenza alle terapie endocrine ed a bersaglio molecolare nelle cellule tumorali. Fra gli autori figurano il Prof. Giuseppe Curigliano, Direttore della Divisione Nuovi Farmaci per Terapie Innovative IEO, e il Dr. Antonio Marra, giovane medico-ricercatore della stessa Divisione.
È noto che le alterazioni genetiche acquisite, vale dire dovute a errori casuali che avvengono durante la replicazione del DNA o all’esposizione a fattori di rischio, rappresentano una causa comune di resistenza alle terapie endocrine e mirate (target therapy) nel tumore al seno metastatico. Tuttavia, i processi alla base di queste diverse mutazioni sono in gran parte ancora sconosciuti.
“Per identificare i processi mutazionali attivi nel tumore al seno e il loro impatto sull’efficacia delle terapie, abbiamo analizzato 3.880 campioni di pazienti con carcinoma mammario, utilizzando dati clinici e genomici. Abbiamo così scoperto che le firme mutazionali – cioè le impronte lasciate sul genoma del cancro da qualunque alterazione del DNA verificatasi durante la formazione di un tumore – associate agli enzimi APOBEC3 (apolipoproteina B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3) erano altamente prevalenti e più frequenti nei tumori metastatici resistenti ai trattamenti standard, soprattutto nei casi di cancro con recettori ormonali positivi (HR+). In sostanza le firme mutazionali di APOBEC3 sono risultate associate in modo indipendente a una minore efficacia del trattamento con terapia endocrina ed inibitori di CDK4/6” spiega Antonio Marra.
Mediante l’utilizzo di whole genome sequencing (WGS) di modelli preclinici di tumore al seno e di campioni clinici di pazienti, i ricercatori hanno dimostrato che il processo di mutazione di APOBEC3 promuove la resistenza sia alle terapie endocrine che a quelle mirate, attraverso specifiche alterazioni genomiche, come ad esempio le alterazioni con perdita di funzione del gene RB1. La presenza di attività APOBEC3 anche nei campioni clinici pre-trattamento evidenzia il ruolo pervasivo di questo processo mutazionale nell’evoluzione del tumore al seno.
“Lo studio rivela che le mutazioni geniche mediate da APOBEC3 innescano la resistenza alle terapie e ne evidenzia quindi il potenziale come biomarcatore e bersaglio terapeutico per superare tale resistenza. Abbiamo quindi inserito un importante tassello mancante nel quadro dell’efficacia delle nuove terapie per il tumore al seno metastatico. Superare la resistenza ai farmaci significa guadagnare anni di vita senza progressione di malattia e dunque arrivare più vicini all’obiettivo di rendere il tumore al seno avanzato una malattia cronica, con cui è possibile convivere sempre più a lungo” conclude il Prof. Curigliano.
Titolo del paper: APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer – Doi: 10.1038/s41588-025-02187-1. Link all’URL: https://www.nature.com/articles/s41588-025-02187-1
